Livet i regionen endret seg for alltid da Christopher Columbus i oktober 1492 landet på kysten av Bahamas. Han hoppet også på øy og utviklet den første europeiske bosetningen på øya som i dag er delt mellom Haiti og Den dominikanske republikk. Columbus og hans andre conquistadores anerkjente rikdommene i regionen og så penger da de stirret på det rike havet og det fruktbare landet. De utnyttet både naturressursene og de innfødte befolkningene, hevdet land som sitt eget og gjorde folket på Cuba, Puerto Rico, Jamaica, Den dominikanske republikk og andre øyer til slaver.
Engelskmennene fulgte etter på 1600-tallet og gjorde krav på St. Kitts, Barbados, Antigua og andre land, og franskmennene fulgte snart etter og gjorde krav på Guadeloupe og Martinique. Nederlenderne ville også ha et stykke av Karibien, og bosatte St. Martin, Saba og Sint Eustatius. I de neste to århundrene kjempet europeerne om kontroll over øyene, og besittelse skiftet ofte hender.
De koloniale konfliktene mellom europeiske makter skapte en mulighet for lokalbefolkningen til å kjempe for sin egen uavhengighet. Haiti ledet an, og erklærte uavhengighet fra sin kolonisator i 1804, og Cuba og Den dominikanske republikk fulgte, sammen med andre mindre øyer i regionen. Noen øyer, som Puerto Rico og Guadeloupe, opprettholder fortsatt sterke neokoloniale forhold til sine foreldrenasjoner.
